Estuvo vinculado al sector bancario desde 1974 hasta 1981, cuando se inició en la actividad política dentro del Partido Liberal (PL) y de la mano del ex presidente Alfonso López Michelsen. En este tiempo fue embajador extraordinario ante la Asamblea General de Naciones Unidas, fundador y director del Instituto de Estudios Liberales, y directivo la Asociación Nacional de Instituciones Financieras (ANIF), primero como vicepresidente y luego, desde 1977, como presidente en sustitución de Belisario Betancur, también futuro jefe del Estado.

En 1982 Samper fundó el Instituto de Estudios Liberales y fue designado secretario general del PL. En 1984 salió elegido diputado a la Asamblea del Departamento de Cundinamarca al tiempo que concejal en el Consejo Municipal de Bogotá, éxitos representativos que le permitieron ser incluido en la Dirección colegiada de cinco miembros del PL. En 1986 obtuvo el acta de senador y en 1988 regresó a su función de edil en Bogotá.

Junto con el malogrado candidato del PL a las elecciones presidenciales de mayo de 1990, Luis Carlos Galán Sarmiento, asesinado en agosto de 1989 por sicarios del cártel de la droga de Medellín, Samper pugnó por renovar las estructuras burocratizadas del partido. Tras la muerte de Galán inscribió su precandidatura presidencial, pero en las elecciones primarias del 11 de marzo de 1990 la militancia liberal eligió candidato a César Gaviria Trujillo, mano derecha del líder asesinado.

Samper estuvo a punto de anteceder a Galán en suerte, pues meses antes del magnicidio, el 3 de marzo de 1989, el político liberal se encontraba en el aeropuerto Eldorado de Bogotá al lado del dirigente de izquierda José Antequera cuando sobre el grupo cayó una lluvia de disparos; el atentado, atribuido también al cártel de Medellín, pareció tener como objetivo a Antequera, aunque Samper recibió cuatro balazos: increiblemente, él salvó la vida y se restableció de sus gravísimas heridas, aunque las cuatro balas quedaron alojadas en su cuerpo al no atreverse los médicos a extraérselas.

Durante la administración presidencial de Gaviria, Samper fue ministro de Desarrollo Económico (1990-1991) y embajador en España (1991-1993). Proclamado esta vez candidato del PL a las elecciones presidenciales de 1994, en la primera vuelta del 29 de mayo compitió cerradamente con Andrés Pastrana Arango, del Partido Social Conservador (PSC), superándole con el 45,2% de los votos, y en la segunda ronda del 19 de junio le batió definitivamente con el 50,3%. El 7 de agosto Samper tomó posesión para un período cuatrienal al frente de un ejecutivo de coalición con el PSC.

Tan pronto se conoció el resultado de la segunda vuelta, Samper fue acusado por Pastrana de haber recibido del cártel de Cali 3,7 millones de dólares para financiar su campaña. Tras un período de calma, las acusaciones resurgieron con fuerza en 1995 a instancias del fiscal Alfonso Valdivielso (del propio PL), tal que el conocido como narcoescándalo llegó al Congreso, que inició una investigación del presidente el 8 de agosto.

No obstante, el 14 de diciembre de 1995 la Comisión parlamentaria de Inculpación exoneró de toda culpa a Samper y el 12 de junio de 1996, luego de reabrirse el caso el 6 de febrero por las declaraciones incriminatorias de su ex ministro de Defensa, Fernando Botero Zea (a la sazón, encarcelado), y de su tesorero en la campaña presidencial, Santiago Medina, en el sentido de que al menos cuatro millones de dólares provenientes del narcotráfico habrían entrado en la campaña con su conocimiento, le absolvió definitivamente, con 111 votos favorables, de los cargos de enriquecimiento ilícito, falsedad, fraude electoral y encubrimiento por falta de pruebas.

Samper, que en todo momento había defendido su inocencia con vigor y que había declarado sentirse "víctima de un atentado moral", recibió el 1 de marzo de 1996 un duro golpe con la privación por Estados Unidos a su Gobierno del certificado de buena conducta en materia de lucha contra el narcotráfico, medida a la que siguió el 11 de julio la ignominiosa retirada de su visado personal de entrada en aquel país.

El mandatario, que presentó las últimas detenciones de jefes del cártel de Cali o la confiscación por ley de sus propiedades como pruebas del compromiso de su administración con la lucha contra el crimen organizado, pasó a refugiarse en un discurso populista y nacionalista. Justamente sobre aquella promesa, junto a la de una decidida política social concretada en la generación masiva de empleo, la mejora de los servicios sanitarios, educativos y de vivienda, y la equiparación de derechos de la mujer, había pivotado su campaña electoral.

El curso de la economía no proporcionó a Samper mayores satisfacciones. La incertidumbre política y la violencia crónica, alimentada desde múltiples frentes, influyeron en gran manera en la situación, tal que 1997 repitió la moderada tasa de crecimiento registrada en el año anterior mientras que el desempleo se alzó hasta el 13% de la población activa, el mayor índice en diez años.

El peso experimentó una notable devaluación frente al dólar y a todo ello se añadió el descenso de los ingresos por las exportaciones del café y el petróleo, en lo que mucho tuvo que ver la decisión de Estados Unidos de restringir tanto la entrada de productos colombianos como las líneas de crédito. Samper avanzó en las licitaciones de empresas y proyectos de infraestructuras públicos en los sectores eléctrico, bancario o minero, sumándose a los gobiernos de la región que han hallado en las privatizaciones una fórmula para mejorar la tesorería del Estado.

El 26 de noviembre de 1997 la Cámara de Representantes aprobó, por 144 votos contra 15, una enmienda a la Constitución de 1991 que permitiría realizar extradiciones no retroactivas de criminales colombianos, decisión que fue acogida por Estados Unidos con satisfacción moderada y que Samper presentó como otro ejemplo de su voluntad para vencer al narcotráfico, si bien él habría preferido establecer la extradición sin ningún tipo de restricciones.

Lo cierto es que aquel año su Gobierno fue testigo de un recrudecimiento general de la violencia, a cargo tanto de la delincuencia común como de las organizaciones paramilitares de extrema derecha, que el 18 de abril de 1997 se agruparon en las Autodefensas Unidas de Colombia (AUC), y las guerrillas izquierdistas de las Fuerzas Armadas Revolucionarias de Colombia (FARC) y el Ejército de Liberación Nacional (ELN, el cuál, no obstante, había iniciado un diálogo con las autoridades).

Estas últimas lanzaron a comienzos de 1998 una agresiva campaña de ataques, destacando los registrados en los primeros días de marzo, que provocaron un centenar de muertos entre las fuerzas gubernamentales, y la ofensiva coincidente con las elecciones presidenciales del 31 de mayo. La población castigó en la segunda vuelta del 21 de junio al candidato liberal, Horacio Serpa Uribe, apoyado por Samper, y dio la victoria a Pastrana, que el 7 de agosto asumió la máxima magistratura. Y además estaba pendiente de resolver el misterioso asesinato, el 2 de noviembre de 1995, de una de las personalidades más influyentes de la política nacional, Álvaro Gómez Hurtado, antiguo líder del PSC y tres veces candidato presidencial.

En el plano exterior Cartagena de Indias fue la sede de la XI Cumbre del Movimiento de países No Alineados del 18 al 20 de octubre de 1995 y Samper fue elegido presidente de turno de la organización, función que desempeñó hasta el final de su mandato. La misma ciudad acogió en marzo de 1996 a la segunda Reunión Ministerial de Comercio y Foro Empresarial, dentro del proyecto para la creación de un Área de Libre Comercio de Las Américas (ALCA).

Tras dejar la Presidencia Samper marchó a España y no retornó a Colombia hasta comienzos de 2000. En marzo de ese año presentó un libro titulado Aquí estoy y aquí me quedó en el que arremetía contra los que pretendieron apartarlo del poder (citando en particular a Pastrana), se declaraba víctima de una conspiración y realizaba la sorprendente revelación de que en octubre de 1996 tenía dispuesto un "plan de contingencia" para el caso de que, mientras permaneciese en Nueva York para dar un discurso en la Asamblea General de la ONU, fuese detenido y procesado en Estados Unidos por narcotráfico, el cual incluía la ruptura de relaciones diplomáticas y la hipótesis de su propio suicidio con una pastilla de cianuro. En otro ámbito, Samper coincidió con la Dirección Nacional Liberal en su oposición a la entrada de miembros del PL en el equipo de Gobierno de Pastrana.

(Cobertura informativa hasta 20/3/2001)